Авелокс (таблетки): официальная инструкция по применению, показания, противопоказания, как принимать, побочные эффекты

Фармакодинамика Механизм действия Моксифлоксацин имеет активность in vitro против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных организмов.

Бактерицидное действие лекарственного средства обусловлено ингибированием обоих типов топоизомеразы II (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV) — важных ферментов, контролирующих репликацию, транскрипцию и репарацию ДНК микробной клетки.

Установлено, что С8-метокси-группа в структуре моксифлоксацина повышает активность против грамположительных микроорганизмов и способствует снижению развития мутантов селекции резистентных грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н-группой.

Наличие азабициклоструктуры в положении С-7 в структуре предотвращает активный эффлюкс, связанный с генами NorА или pmrА, наблюдаемый у определенных грамположительных бактерий.

Фармакодинамические исследования продемонстрировали концентрационнозависимую бактерицидную активность. Минимальные бактерицидные концентрации лекарственного средства в целом близки к минимальным ингибирующим концентрациям.

Влияние на кишечную микрофлору человека

В исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. и Peptostreptococcus spp.. Для Bacteroides fragilis наблюдалось увеличение концентрации. Эти изменения были обратимыми в течение двух недель. Механизм резистентности Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам не нарушают антибактериальную активность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (для Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину. В исследованиях in vitro показано, что резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций в обоих типах топоизомеразы II, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока в грамположительных микроорганизмах. Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.

Пределы чувствительности

EUCAST (European Committee on antimicrobial Susceptibility Test / Европейский комитет по тестированию противомикробной чувствительности) пределы клинических МИК для моксифлоксацина (01.01.2012):

Микроорганизм Чувствительный Резистентный
Staphylococcus spp. ≤ 0,5 мг/л  ≥ 24 мм > 1 мг/л < 21 мм
S. pneumoniae ≤ 0,5 мг/л ≥ 22 мм > 0,5 мг/л < 22 мм
Streptococcus Группы А, В, C, G ≤ 0,5 мг/л ≥ 18 мм > 1 мг/л < 15 мм
H. influenzae ≤ 0,5 мг/л ≥ 25 мм > 0,5 мг/л < 25 мм
M. catarrhalis ≤ 0,5 мг/л ≥ 23 мм > 0,5 мг/л < 23 мм
Enterobacteriaceae ≤ 0,5 мг/л ≥ 20 мм > 1 мг/л < 17 мм
Пределы, не относящиеся к видам* ≤ 0,5 мг/л > 1 мг/л
* Пределы, не относящиеся к видам, в основном определялись на основании фармакокинетических/фармакодинамических данных, и они являются независимыми от распределения МИК отдельных видов. Они используются только для видов, для которых не указаны спе­цифичные пределы и не используются в отношении видов, для которых еще следует определить критерии интерпретации.

Микробиологическая чувствительность Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, когда местное доминирование резистентности оказывается настолько сильным, что влияние определенного лекарственного средства, по меньшей мере, на некоторые виды инфекционных возбудителей остается под вопросом, следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности.

Виды, обычно чувствительные
Аэробные грамм-положительные микроорганизмы Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus* (метициллин-резистентный) Streptococcus agalactiae (Группа В) Группа Streptococcus milleri* (S.anginosus, S.constellatus и S.intermedius) Streptococcus pneumonia* Streptococcus pyogenes* (Группа A) Группа Streptococcus viridans (S.viridans, S. mutans, S.mitis, S.sanguinis, S.salivaris, S.thermophilus)
Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis*
Анаэробные микроорганизмы Fusobacterium spp. Prevotella spp.
“Другие” микроорганизмы Chlamydophila (Chlamydia) pneumonia Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalum Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae*
Виды, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности
Аэробные грамм-положительные микроорганизмы  Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный)+
Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы Enterobacter cloacae* Escherichia coli*#Klebsiella pneumonia*#Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoea*+ Proteus mirabilis*
Анаэробные микроорганизмы Bacter aides fragilis* Peptostreptococcus spp.*
По своей природе резистентные микроорганизмы
Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы Pseudomonas aeruginosa
* Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными. # РСБЛ-продуцирующие штаммы часто имеют резистентость к фторхинолонам. + резистентность к моксифлоксацину составляет более 50% .

Фармакокинетика Всасывание и биодоступность При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91%.

Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 800 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней является линейной. После однократного приема 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация (Сmax) в крови достигается в течение 0.5-4 часов и составляет 3.

1 мг/л. Максимальная и минимальная концентрации в плазме в равновесном состоянии (400 мг однократно ежедневно) были 3.2 и 0.6 мг/л, соответственно. В равновесном состоянии воздействие лекарственного средства в пределах интервала дозирования примерно на 30% выше, чем после первой дозы.

Распределение Моксифлоксацин очень быстро распределяется во внесосудистом русле; после приема 400 мг соотношение площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 35 мг ч/л. Равновесный объем распределения (Vss) моксифлоксацина приблизительно 2 л/кг. В исследованиях in vitro и ex vivo связывание моксифлоксацина с белками составило примерно 40-42% независимо от концентрации лекарственного средства. Моксифлоксацин в основном связывается с альбуминами плазмы. После перорального приема однократной дозы моксифлоксацина 400 мг наблюдали следующие максимальные концентрации (среднее геометрическое):

Ткани Концентрация Уровень в плазме крови
Плазма 3.1 мг/л
Слюна 3.6 мг/л 0.75 -1.3
Жидкость кожного волдыря 1.61 мг/л 1.71
Слизистая бронхов 5.4 мг/кг 1.7-2.1
Альвеолярные макрофаги 56.7 мг/кг 18.6-70.0
Жидкость эпителиальной выстилки 20.7 мг/л 5-7
Верхнечелюстной синус 7.5 мг/кг 2.0
Этмоидный синус 8.2 мг/кг 2.1
Носовые полипы 9.1 мг/кг 2.6
Интерстициальная жидкость 1.02 мг/л 0.8- 1.42,3
Женские половые органы* 10.24 мг/кг 1.724

* внутривенное однократное введение 400 мг 1 данные через 10 часов после применения 2 концентрация несвязанного лекарственного средства 3 концентрация через 3-36 часов 4 в конце инфузииМетаболизм После прохождения 2-ой фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (M1) и глюкуронидов (М2). Данные метаболиты применимы только по отношению к организму людей и не обладают антимикробной активностью.

Во время исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболических фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами, подвергающимися I фазе биотрансформации при участии ферментов системы цитохрома Р450. Признаки окислительного метаболизма отсутствуют.

Выведение Период полувыведения моксифлоксацина составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема в дозе 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 24-53 мл/мин, что предполагает частичную канальцевую реабсорбцию лекарственного средства в почках. После приема дозы 400 мг выведение с мочой (около 19% — лекарственное средство в неизмененном виде, около 2,5% — M1 и около 14% — М2) и калом (около 25% — лекарственное средство в неизмененном виде, около 36% — M1 и отсутствие вывода в виде М2) в целом составило около 96%. Сочетанное применение моксифлоксацина с ранитидином и пробенецидом не влияет на почечный клиренс лекарственного средства.

Читайте также:  Парацетамол МС (таблетки): официальная инструкция по применению, показания, противопоказания, как принимать, побочные эффекты

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдалась более высокая концентрация лекарственного средства в плазме крови.

  • Почечная недостаточность
  • Нарушение функции печени
  • Доклинические данные по безопасности

У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина >20 мл/мин/1,73 кв.м) не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина. При снижении функции почек концентрация М2 метаболита (глюкуронида) возрастает в 2,5 раза (с клиренсом креатинина 300 мк/кг), приводящих к плазменным концентрациям ≥ 200 мг/л (более чем 40-кратное превышение терапевтического уровня), наблюдались обратимые вентрикулярные аритмии без летального исхода. Как известно, хинолоны вызывают повреждения в хряще основных диартродиальных суставов у неполовозрелых животных. Минимальная доза моксифлоксацина для приема внутрь, вызывающая хондротоксичность у неполовозрелых собак, в четыре раза превышала максимально рекомендованную терапевтическую дозу в 400 мг. В исследованиях токсичности на крысах и обезьянах (прием достигал шести месяцев) не было обнаружено никаких признаков окулотоксичности. У собак высокие пероральные дозы (≥ 60 мг/кг) приводили к плазменным концентрациям ≥ 20 мг/л, вызывая изменения в электроретинограмме и в отдельных случаях атрофию сетчатки. При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию у крыс, кроликов и обезьян получены данные о возможности проникновения моксифлоксацина через плаценту. Исследования, проводимые на крысах (при применении моксифлоксацина внутрь и в/в) и обезьянах (при применении моксифлоксацина внутрь), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность. Небольшое увеличение частоты развития позвоночной или реберной мальформации наблюдалось у плодов кроликов, но только при дозе (20 мг/кг в/в), что связано с сильным токсическим действием на организм матери. Выявлено увеличение числа выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе.

У крыс наблюдалось уменьшение веса плодов, небольшое увеличение длительности периода беременности, увеличение числа выкидышей и спонтанной активности потомства обоих полов при применении моксифлоксацина, доза которого в 63 раза превышала рекомендованную.

Авелокс: инструкция по применению, классификация, статьи

  • ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата
  • Регистрационный номер: П N012034/01
  • Торговое название препарата: Авелокс®
  • Международное непатентованное название (МНН): моксифлоксацин
  • Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав: В 1 таблетке содержится: Активное вещество: моксифлоксацина гидрохлорид 436,8 мг, эквивалентно 400,0 мг моксифлоксацина. Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза (136,0 мг), натрия кроскармеллоза (32,0 мг), лактозы моногидрат (68,0 мг), магния стеарат (6,0 мг), оболочка пленочная — гипромеллоза (9,0 — 12,6 мг), краситель железа оксид красный (0,3 — 0,42 мг), макрогол 4000 (3,0 — 4,2 мг), титана диоксид (2,7 — 3,78 мг).

Описание: Розовые матовые продолговатые двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «BAYER» на одной стороне и «М400» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа: противомикробное средство — фторхинолон Код ATX J01MA14

Фармакологическое действие Фармакодинамика Механизм действия Моксифлоксацин — бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия, 8-метоксифторхинолон.

Бактерицидное действие препарата обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к гибели микробных клеток. Минимальные бактерицидные концентрации препарата в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями.

Механизмы резистентности Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости.

Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10-7 — 10-10). Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций. Многократное воздействие моксифлоксацина на микроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) сопровождается лишь незначительным увеличением МИК. Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам.

Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину. Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий.

Присоединение бицикло-аминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса, механизма резистентности к фторхинолонам. Моксифлоксацин in vitro активен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий, таких как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp.

, а также бактерий, резистентных к ß-лактамным и макролидным антибиотикам. Влияние на кишечную микрофлору человека В двух исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococcus spp., Klebsiella spp.

, а также анаэробов Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Эти изменения были обратимыми в течение двух недель. Токсинов Clostridium difficile не обнаружено. Тестирование чувствительности in vitro Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы: 

Чувствительные Умеренно-чувствительные Резистентные
Грамположительные
Gardnerella vaginalis
Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам), а также штаммы, устойчивые к двум или более антибиотикам, таким как пенициллин (МИК>2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол
Streptococcus pyogenes (группа А) *
Streptococcus milleri
Streptococcus mitior
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus anginosus*
Streptococcus constellatus*
Staphylococcus aureus (включая чувствительные к метициллину штаммы)* Staphylococcus aureus (включая чувствительные к метициллину/офлоксацину штаммы)**
Staphylococcus cohnii
Staphylococcus epidermidis (включая чувствительные к метициллину штаммы) Staphylococcus epidermidis(включая чувствительные к метициллину/офлоксацину штаммы)**
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus hominis
Staphylococcus saprophyticus
Staphylococcus simulans
Corynebacterium diphtheriae
Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину)*
Грамотрицательные
Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие ß-лактамазы)*
Haemophillus parainfluenzae*
Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие ß-лактамазы)*
Bordetella pertussis
Escherichia coli*
Klebsiella pneumoniae*
Klebsiella oxytoca
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae *
Enterobacter intermedius
Enterobacter sakazaki
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas fluorescens
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae *
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Анаэробы
Bacteroides distasonis
Bacteroides eggerthii
Bacteroides fragilis*
Bacteroides ovatus
Bacteroides thetaiotaomicron*
Bacteroides uniformis
Fusobacterium spp.
Peptostreptococcus spp.*
Porphyromonas spp.
Porphyromonas anaerobius
Porphyromonas asaccharolyticus
Porphyromonas magnus
Prevotella spp.
Propionibacterium spp.
Clostridium perfringens*
Clostridium ramosum
Атипичные
Chlamydia pneumoniae*
Chlamydia trachomatis *
Mycoplasma pneumoniae *
Mycoplasma hominis
Mycoplasma genitalium
Legionella pneumophila*
Coxiella burnettii

* Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными ** При идентификации штаммов Staphylococcus, содержащих МесА гены, использование моксифлоксацина не рекомендуется

Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени.

В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.

Если у пациентов, проходящих лечение в стационаре, значение АUС/МИК90, превышает 125, а Сmах/МИК90 находится в пределах 8-10, то это предполагает клиническое улучшение. У амбулаторных пациентов значения этих суррогатных параметров обычно меньше: AUC/MИK90>30-40

Параметр (среднее значение) AUC (ч) Сmах/МИК90
МИК90 0,125 мг/л 279 23,6
МИК90 0,25 мг/л 140 11,8
МИК90 0,5 мг/л 70 5,9

Фармакокинетика Всасывание и биодоступность При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 1200 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней является линейной.

Читайте также:  Коделак нео (таблетки): официальная инструкция по применению, показания, противопоказания, как принимать, побочные эффекты

Равновесное состояние достигается в течение 3 дней. После однократного применения 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация (Сmах) в крови достигается в течение 0,5-4 ч и составляет 3,1 мг/л. После приема внутрь 400 мг моксифлоксацина 1 раз в сутки Cssmax и Cssmim составляют 3,2 мг/л и 0,6 мг/л, соответственно.

 При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения Сmах (на 2 ч) и незначительное снижение Сmах (приблизительно на 16%), при этом длительность всасывания не изменяется. Однако эти данные не имеют клинического значения, и препарат можно применять независимо от приёма пищи.

 Распределение Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах и связывается с белками крови (главным образом, с альбуминами) примерно на 45%. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг. Высокие концентрации препарата, превышающие таковые в плазме крови, создаются в легочной ткани (в т.ч.

в эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах), в носовых пазухах (верхнечелюстная и этмоидальная пазухи), в носовых полипах, в очагах воспаления (в содержимом пузырей при поражении кожи). В интерстициальной жидкости и в слюне препарат определяется в свободном, не связанном с белками виде, в концентрации выше, чем в плазме крови.

Кроме того, высокие концентрации препарата определяются в тканях органов брюшной полости, перитонеальной жидкости и женских половых органах.

 Метаболизм Моксифлоксацин подвергается биотрансформации 2-ой фазы и выводится из организма почками, а также через кишечник, как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (Ml) и глюкуронидов (М2). Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450.

Метаболиты Ml и М2 присутствуют в плазме крови в концентрациях ниже, чем исходное соединение. По результатам доклинических исследований было доказано, что указанные метаболиты не имеют негативного воздействия на организм с точки зрения безопасности и переносимости. Выведение Период полувыведения препарата составляет примерно 12 часов.

Средний общий клиренс после введения в дозе 400 мг составляет 179-246 мл/мин. Почечный клиренс составляет 24-53 мл/мин. Это свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата. Баланс масс исходного соединения и метаболитов 2-й фазы составляет приблизительно 96-98%, что указывает на отсутствие окислительного метаболизма. Около 22% однократной дозы (400 мг) выводится в неизмененном виде почками, около 26% — через кишечник.

Фармакокинетика у различных групп пациентов Возраст, пол и этническая принадлежность Не установлено возрастных и половых различий в фармакокинетике моксифлоксацина. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике моксифлоксацина у пациентов различных этнических групп. Дети Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.

 Почечная недостаточность Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина 2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

Авелокс (таблетки): инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91 %.

Фармакокинетика  моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 1200 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней  является линейной. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.

После однократного назначения 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация (С max) в крови достигается в течение 0.5-4 часов и составляет 3.1 мг/л. Пиковая и минимальная концентрации в плазме в стабильном состоянии (400 мг однократно ежедневно) были 3,2 и 0,6 мг/л, соответственно.

При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения Сmax (на 2 часа) и незначительное снижение Сmax (приблизительно на 16 %), при этом длительность абсорбции не изменяется. Однако, эти данные не имеют клинического значения, поскольку соотношение AUC/MIC более прогнозирует антимикробную активность хинолонов. Следовательно, препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Моксифлоксацин очень быстро распределяется во внесосудистом русле. Наблюдается большая площадь под фармакокинетической кривой AUC (AUCnorm = 6 кг*часов/л) с равновесным объемом распределения (Vss) моксифлоксацина приблизительно 2 л/кг.

Пиковая концентрация моксифлоксацина в слюне выше, чем в плазме.  В исследованиях ин-витро и ин-виво в диапазоне концентраций от 0,02 до 2мл/л связывание моксифлоксацина с белками составило примерно 45 % независимо от концентрации препарата.

Моксифлоксацин в основном связывается с альбуминами плазмы.

Наблюдается высокий пик свободной концентрации > 10xMIC в связи с низким объемом.

Высокие концентрации препарата, превышающие таковые в плазме, создаются  в легочной ткани (эпителиальная жидкость, альвеолярные макрофаги, биологическая ткань), в носовых пазухах и полипах, в очагах воспаления. В  слюне, интерстициальной жидкости (межмышечной и подкожной)  определяется высокая концентрация препарата в свободном состоянии.

  • Кроме того, высокие концентрации препарата определяются в органах брюшной полости и перитонеальной жидкости, а также в женских половых органах.
  • После разовой дозы моксифлоксацина 400 мг при обоих путях введения наблюдались сопоставимые максимальные концентрации по сравнению с плазменной концентрацией в различных тканях-мишенях.
  • Метаболизм

После прохождения 2-ой фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) как в неизмененном виде, так и в виде неактивных  сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2).

Данные метаболиты применимы только по отношению к организму людей и не обладают антимикробной активностью.

Изучение метаболических фармакокинетических взаимодействий с другими препаратами показало, что  моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450.

Независимо от способа применения метаболиты М1 и М2 обнаруживаются в плазме крови в концентрации более низкой, чем  концентрация неизмененного моксифлоксацина.

Выведение

Период полувыведения препарата  из плазмы составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема в дозе 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин.

Почечный клиренс, составляющий примерно 24-53 мл/мин происходит путем  частичной канальцевой реабсорбции препарата в почках. Сочетанное применение ранитидина и пробенецида не влияет на почечный клиренс препарата.

Независимо от пути введения исходное вещество моксифлоксацин  почти полностью 96-98 % метаболизируется до метаболитов II стадии метаболизма без признаков оксидативного метаболизма.

  1. Фармакокинетика  у различных групп пациентов
  2. Пожилые пациенты
  3. Различий в фармакокинетике моксифлоксацина не установлено.

Пол Выявлены различия (33 %) в фармакокинетике (AUC, Cmax) между лицами мужского и женского пола. Выявленные различия в AUC  и Cmax объяснялись различиями в массе тела, чем половой принадлежностью. Таким образом, они клинически не значимы.

Этнические различия

Возможные межэтнические различия изучались в европеоидной, японской, негроидной и других этнических группах. Клинически значимых различий в фармакокинетике моксифлоксацина не установлено.

  • Дети
  • Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.
  • Почечная недостаточность

Не выявлено существенных изменений в фармакокинетике моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1,73 кв.м) и у находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени

Исследование концентрации моксифлоксацина в плазме крови  у пациентов с нарушенной функцией печени от легкой до тяжелой (стадия А до стадии С по Чайлд-Пью) не выявило клинически значимых различий в сравнении со здоровыми добровольцами или пациентами с нормальной функцией печени, соответственно (см. также в разделе «Особые указания» использование у пациентов с циррозом печени).

Фармакодинамика

Авелокс® – 8-метокси-фторхинолоновый антибиотик с широким спектром активности и бактериального действия.  Авелокс® имеет активность «ин витро» против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных организмов, анаэробных организмов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных форм, например Chlamidia spp., Mycoplasma spp. и Legionella spp.

Бактерицидное действие препарата обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV – важных ферментов, контролирующих топологию ДНК (отвечающих за репликацию, репарацию и транскрипцию ДНК микробной клетки).

Бактерицидное действие моксифлоксацина зависит от его концентрации. Минимальные бактерицидные концентрации препарата в целом близки к минимальным ингибирующим концентрациям.

Читайте также:  Экоцифол (таблетки): официальная инструкция по применению, показания, противопоказания, как принимать, побочные эффекты

Авелокс® оказывает бактерицидное действие на бактерии, резистентные к β-лактамам и макролидам.

Резистентность

Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам не нарушают антибактериальную активность препарата. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и Авелоксом® не отмечается. Плазмидоопосредованная резистентность до сих пор  не наблюдалась.

Установлено, что C8-метокси-группа в структуре препарата повышает активность против грамположительных микроорганизмов  и способствует снижению развития мутантов селекции резистентных грамположительных бактерий по сравнению с C8-H-группой. Наличие азабициклоструктуры в положении С7 в структуре предотвращает активный эффлюкс (т.е. активный  выброс фторхинолона из клетки), механизм, лежащий в основе развития устойчивости микроорганизмов к фторхинолонам.

Резистентность к Авелоксу® развивается медленно путем множественных мутаций. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10-7 – 10-10). Многократное воздействие препарата на микроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) сопровождается лишь незначительным увеличением МИК.

Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к Авелоксу®.

Влияние на кишечную флору человека

Наблюдались следующие изменения кишечной флоры после приема внутрь Авелокса®: уменьшение E.Coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci и Klebsiella spp., а также анаэробных Bifidobacterium, Eubacterium и Peptostreptococcus. Эти изменения прошли в течение двух недель. Токсин Clostridium difficile не был обнаружен.

  1. Данные о восприимчивости ин витро
  2. Восприимчивые  микроорганизмы:
  3. Грамположительные бактерии:
  4. — Gardnerella vaginalis
  5. — Streptococcus pneumoniae (включая мультирезистентные штаммы Streptococcus pneumoniae (MDRSP), включая штаммы, известные как PRSP (пенициллин-резистентный St. Pneumoniae) и штаммы, резистентные к следующим двум и более антибиотикам: пенициллин (MIC ≥ 2 мкг/мл), второе поколение цефалоспоринов (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол
  6. — Streptococcus pyogenes (группа А)*

— Группа Streptococcus milleri (S. anginosus*, S. constellatus* и S. intermedius*)

— Группа Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus, S. constellatus)

  • —  Streptococcus agalactiae
  • — Streptococcus dysgalactiae
  • — Staphylococcus aureus (восприимчивые к метициллину штаммы)*

— коагулаза-отрицательные стафилококки (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) восприимчивые к метициллину штаммы

  1.  Грамотрицательные бактерии
  2. — Haemophillus influenzae  (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазы) *
  3. — Haemophillus parainfluenzae*
  4. — Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазы) *
  5. — Bordetella pertussis
  6. — Legionella pneumophilia Acinetobacter baumanii
  7. — Proteus vulgaris
  8. Анаэробы:
  9. — Fusobacterium spp, Porphyromonas spp, Prevotella spp, Propionibacterium spp.
  10. Атипичные:
  11. Chlamydia pneumoniae*, Chlamydia trachomatis**, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Legionella pneumophila*, Coxiella burnetti
  12. Промежуточные микроорганизмы:
  13. Грамположительные бактерии:
  14. — Enterococcus faecalis* (только восприимчивые к ванкомицину и гентамицину штаммы)
  15. — Enterococcus avium*
  16. — Enterococcus faecium*
  17. Грамотрицательные бактерии:
  18. — Escherichia coli *
  19. — Klebsiella pneumoniae *
  20. — Klebsiella oxytoca
  21. — Citrobacter freundii*

— Enterobacter species (E. aerogenes, E. intermedius, E. sakazaki)

  • — Enterobacter cloacae *
  • — Pantoea agglomerans
  • — Pseudomonas fluorescens
  • — Burkholderia cepacia
  • — Stenotrophomonas maltophilia
  • — Proteus mirabilis * 
  • — Morganella morganii
  • — Neisseria gonorrhoea **

— Providencia species (P. rettgeri, P. stuartii)

Анаэробы: 

— Bacteroides sp (B. fragilis*, B. distasoni*, B. thetaiotaomicron*, B. ovatus*, B. uniformis*, B. vulgaris*)

  1. — Peptostreptococcus spp. *
  2. — Clostridium sp *
  3. Резистентные
  4. Грамположительные:
  5. — Staphylococcus aureus -метициллин/офлоксацин резистентные штаммы.

(применение Авелокса® не рекомендуется при лечении инфекций, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). При подозрении или подтверждении, что инфекция вызвана данными штаммами (MRSA), необходимо начать лечение соответствующим антибиотиком).

— коагулаза-отрицательные стафилококки (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans) резистентные к метициллину штаммы

  • Грамотрицательные
  • — Pseudomonas aeruginosa
  • */**  Чувствительность к Авелоксу®  подтверждена клиническими данными.
  • Частота приобретенной резистентности некоторых штаммов микроорганизмов может варьировать со временем в зависимости от географической зоны.
  • Желательно иметь информацию о локальной резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций.

Инструкция по применению АВЕЛОКС® (AVALOX)

Ниже приведены побочные эффекты, полученные во всех клинических исследованиях препарата моксифлоксацина при дозе 400 мг (при приеме внутрь и ступенчатой терапии), классифицированные по частоте:

    • Частота развития всех побочных эффектов, кроме тошноты и диареи, ниже 3%.
    • Часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 до < 1/100), редко(≥ 1/10000 до < 1/1,000), очень редко(< 1/10,000).
    • Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — суперинфекции из-за резистентности бактерий или грибов, например оральный и вагинальный кандидоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения(-и), нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия крови, увеличенное протромбиновое время/увеличенное INR;

  • очень редко — увеличенное протромбиновое время/уменьшенное INR, агранулоцитоз.
  • Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергическая реакция;

  • редко — анафилаксия, в т.ч. очень редкий угрожающий жизни шок, аллергический оттек/ангионевротический оттек (включая ларингеальный оттек, потенциально угрожающий жизни).
  • Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто – гиперлипидемия;

  • редко – гипергликемия, гиперурикемия.
  • Нарушения психики: нечасто — реакции тревожности, психомоторная гиперактивность/ возбуждение;

  • редко — эмоциональная лабильность, депрессия (в очень редких случаях возможно поведение с тенденцией к самоповреждению, такое как суицидальное мышление/ мысли, или попытки суицида), галлюцинации;
  • очень редко – деперсонализация, психотические реакции (потенциально приводящее к самоповреждающему поведению, такому как суицидальное мышление/ мысли, или попытки суицида.
  • Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение;

  • нечасто — парестезия и дизестезия, нарушение вкусовых ощущений (в т.ч. агевзия в очень редких случаях), спутанность и дезориентация, нарушения сна (в основном бессонница), тремор, вертиго, сонливость;
  • редко — гипестезия, расстройства обоняния (включая аносмию), необычные сновидения, нарушенная координация (включая нарушения походки, особенно в результате головокружения и вертиго), судорожные припадки в т.ч. эпилептические припадки, нарушение внимания, расстройства речи, амнезия;
  • очень редко – гиперестезия.
  • Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — расстройства зрения, в т.ч. диплопия и нечеткое зрение (особенно в сочетании с реакциями ЦНС);

  • очень редко — временная потеря зрения (особенно в сочетании с реакциями ЦНС).
  • Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: редко – тиннитус, нарушения слуха, в т.ч. глухота (обычно обратимая).

    Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — удлинение QTу пациентов с гипокалиемией;

  • нечасто — удлинение QT, учащенное сердцебиение, тахикардия, мерцательная аритмия, стенокардия, вазодилятация;
  • редко — желудочковая тахиаритмия, синкопа (т.е. резкая и непродолжительная потеря сознания), гипертензия, гипотензия;
  • очень редко — неспецифичная аритмия, двунаправленная тахикардия, остановка сердца.
  • Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка (в т.ч. астматическое состояние).

    Нарушения со стороны ЖКТ: часто – тошнота, рвота, желудочно-кишечные и абдоминальные боли, диарея;

  • нечасто – анорексия, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, повышение амилазы;
  • редко – дисфагия, стоматит, колиты, связанные с приемом антибиотиков (в т.ч. псевдомембранозный колит, в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями).
  • Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение трансаминазы;

  • нечасто — нарушения функции печени (в т.ч. повышение ЛДГ (лактат-дегидрогеназы)), повышение билирубина, повышение гамма-глутамил-транспептидазы, повышение щелочной фосфатазы в крови;
  • редко – желтуха, гепатит (преимущественно холестатический);
  • очень редко — фульминантный гепатит, потенциально приводящий к угрожающей жизни отказе печени (в т.ч. фатальные случаи).
  • Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд, сыпь, крапивница, сухая кожа;

  • очень редко — буллезные реакции кожи, такие как синдрома Стивена-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз (потенциально угрожающий жизни).
  • Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – артралгия, миалгия;

  • редко – тендинит, мышечные судороги;
  • очень редко — разрыв сухожилия, артрит, мышечная ригидность, ухудшение симптомов тяжелой миастении.
  • Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – дегидратация;

  • редко – почечная недостаточность (в т.ч. повышение азот мочевины крови и креатинина), почечная недостаточность.
  • Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — общее недомогание (преимущественно астения или утомляемость), болезненное состояние (в т.ч. боль в спине, груди, тазовой области и конечностях), потливость;

  • редко – отек.
  • После лечения другими фторхинолонами отмечались очень редкие случаи возникновения следующих побочных реакций, которые также могут возникать при лечении моксифлоксацином:

    • гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия, рабдомиолиз, реакции фотосенсибилизации, периферическая нейропатия.

    Оставьте комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *